« La mer lave tous les maux des hommes », écrivait Platon. A y regarder de plus près, à l’aune de nos connaissances scientifiques, ce que dit le philosophe grec est de plus en plus d’actualité. L’avenir de la santé est, pour une bonne part… dans l’eau !

« Prenons une goutte dans la mer. Nous y verrons recommencer la primitive création…Ma goutte d’eau, je n’en fais pas doute, va dans ses transformations me raconter l’univers ». écrit Jules Michelet dans son livre de référence « La mer ». Lorsqu’on apprend que la simple goutte d’eau de mer dont parle Michelet contient jusqu’à un million de cellules par millilitre, on peut imaginer d’emblée les opportunités gigantesques qu’offre le monde marin à la recherche médicale.

Si la bioprospection s’est longtemps intéressée aux écosystèmes terrestres et plus particulièrement à la forêt pour y chercher de nouvelles molécules, elle se tourne aujourd’hui vers cette source encore largement inexploitée: les océans. Les fonds de l’arctique, explorés régulièrement par les chercheurs du Marbio, un centre de biologie marine du nord de la Norvège, forment, par exemple, un écosystème unique qui recèle de nombreux composés pouvant être transformés en médicaments. Les espèces vivant dans cet environnement extrême ont mis au point des stratégies physiologiques et biochimiques de survie qui pourraient trouver des applications utiles au niveau clinique, en particulier pour traiter divers maladies et troubles tels que des infections bactériennes, le cancer ou le diabète.

En vérité, la biodiversité de la mer est bien plus riche que celle de la terre. La faune et la flore marines ont en effet développé une grande variété de stratégies de survie qui leur procure des propriétés particulières. « La mer est une immense chimiothèque.» Cette formule de Gilles Barnathan, un enseignant chercheur de l’ISOMER (www.lepoint.fr. 12 avril 2006) résume bien l’énorme potentiel des fonds sous-marins pour la pharmacologie de demain. « L’étude de la biodiversité marine à des fins médicales n’en est qu’à ses débuts, indique l’océanographe William Fenical, de l’Université de Californie, à San Diego. L’océan est un environnement génétiquement distinct et unique, et la source de nouvelles molécules à découvrir» (« Cancer-inhibiting Compound Found Under The Sea ». Sciencedaily.com. 10 aug. 2008.).

Pour l’instant, l’officine de l’océan est encore peu garnie. Les médicaments préparés avec des modèles issus de la mer tiennent sur une étagère. La plupart des sociétés pharmaceutiques ont négligé ce type de recherche, jugé trop coûteux en temps et en argent. Mais plus de 350 brevets ont été pris depuis 1970. «Les résultats sont là! Plus de 20 molécules actives «candidates », directement isolées d’organismes marins ou légèrement modifiées par la chimie de synthèse, en sont aux stades finaux des expérimentations cliniques sur l’homme » souligne Jean-Michel Kornprobst, Professeur à l’ISOMER. Université de Nantes ( « Les médicaments de la mer ». mnhn.fr/mnhn/conc/ site/scientifique/annales/monde/ kornprobst.pdf). « Encore quelques efforts et la prochaine génération aura trouvé dans la mer la solution de quelques uns des grands problèmes actuels de santé publique », affirme ce dernier. Mais il faudra faire preuve de patience et d’acharnement. Seulement une molécule sur dix mille en moyenne devient un nouveau médicament. Les recherches durent en général entre 12 et 15 ans. Moins d’une dizaine de molécules découvertes dans un organisme marin ont conduit à un médicament commercialisé.

La quasi-absence de médication traditionnelle a contraint à pêcher à l’aveuglette des dizaines de milliers d’organismes dans l’espoir de trouver des molécules rares et actives. Le travail de connaissance à effectuer est donc immense. Les moyens données à la recherche pour étudier les bactéries, les algues et autres planctons marins représentent l’un des premiers défis à relever pour le bien être des générations présentes et futures. Recenser la biodiversité des océans est l’objectif que se sont fixés 2000 chercheurs de 80 pays dans le cadre du projet CoML. 38 000 espèces marines ont déjà été décrites dans cette base de données. Et ce n’est pas fini. A l’issue du recensement, prévue pour 2010, le nombre d’espèces répertoriées pourrait atteindre un million.

Longtemps, jusqu’au milieu des années 70, les scientifiques ont pensé que la biosphère se limitait à la surface de la planète et aux couches de l’atmosphère les plus basses. Convaincus qu’un minimum de lumière solaire est la source d’énergie indispensable à la vie, ils en ont déduit que les organismes vivants ne pouvaient pas se développer dans les tréfonds les plus obscurs. Avec la découverte à mille mètres de fond des organismes détritivores qui se nourrissent de détritus organiques animaux et/ou végétaux, les biologistes ont donc révisé leur jugement.

En 1977, à l’aide d’un petit engin sous-marin baptisé « l’Alvin », des géologues américains décèlent l’existence d’écosystèmes inédits sur la dorsale de l’archipel des Galapagos, au large des côtes équatoriennes. Il s’agit d’organismes vivants nichés à 2600 mètres de fond autour de sources hydrothermales surchauffées, capables de « cracher » des fluides chargés de particules métalliques d’une très grande intensité. Il y aurait ainsi dans ces oasis des fonds abyssaux de haute pression, toute une faune de micro-organismes originaux : les « archées » (L’avènement du microscope a permis de classer le monde vivant en deux parties. D’une part, les organismes « eucaryotes » dans lesquels on retrouve les animaux, les champignons, les plantes, le plancton, les protozoaires. Leurs cellules sont munies d’un vrai noyau. D’autre part, les organismes « procaryotes », de structure très simple, formés de cellules qui n’ont pas de vrai noyau (les bactéries). Ce classement s’est trouvé modifié quand les biologistes moléculaires qui cherchaient à comprendre le fonctionnement moléculaire de la cellule ont établi des distinctions biochimiques entre les bactéries et les archéobactéries (les archées), comme la constitution de la membrane cellulaire ou le mécanisme de réplication de l’ADN. Les archées forment désormais un troisième groupe d’êtres vivants).

Certains biologistes pensent que ces fameuses archées sont à l’origine de la vie sur terre. Mais ce point de vue est aujourd’hui remis en cause. Abondants et adaptés aux milieux brutaux, ces organismes sont parmi les seuls capables de vivre dans des habitats impropres à d’autres formes de vie, se nourrissant de méthane et d’hydrogène. Sources chaudes, températures supérieures à 95°C, milieux acides, alcalins ou hyper salés…ces excès ne les empêchent pas de vivre et de se reproduire. D’où leur surnom : les « extrémophiles ». L’intérêt prononcé des entreprises de biotechnologie pour l’examen de ces petites bêtes très coriaces est manifeste. L’américain Craig Venter, l’un des pionniers du séquençage du génome humain, dont l’Institut (Le J.Craig Venter Institute a été fondé en octobre 2006) s’attache à créer un être vivant “minimum”, – en assemblant 381 gènes et en les plaçant dans une cellule vide pour créer un être vivant capable de survivre – . Il explore ainsi les fonds océaniques pour constituer une collection originale de peuplements bactériens et caractériser leurs propriétés. La fondation a recueilli dans la mer des Sargasses, au sud-est des Bermudes, des échantillons génétiques riches de découvertes. Soumis à sa nouvelle méthode de séquençage de l’ADN d’environnements entiers, les échantillons ont révélé 1.2 millions de gènes inconnus, à partir d’environ 1 800 espèces de microbes jusqu’alors non répertoriés par les chercheurs. De tels gènes constituent la matière première du champ en plein développement que constitue la fabrication de produits chimiques, via des organismes génétiquement modifiés. Ces recherches suggèrent une abondance de matière première disponible. Le but ultime est la découverte de gènes, donnant lieu à une exploitation industrielle rentable.

« La grande majorité des archaé se trouvent chez les microorganismes adaptés aux fortes pressions (barophiles) ou hautes températures (thermo et hyperthermophiles), mais il ne faut pas généraliser cet état de fait. ex: les halophiles (vivant dans des conditions salées mais à température ambiante) sont des archaé de même que les méthanogènes (que l’on trouve couramment dans les sédiments). Il existe un nombre conséquent de bactéries qu’il est possible de trouver dans des conditions extrêmes. Dans le cas des sources hydrothermales, les deux coexistent et nous travaillons tant sur les bactéries pour la production de biopolymères et métabolites bioactifs que sur les archaé pour les enzymes notamment thermostables » précise Jean Guézennec, responsable du programme de Biotechnologie et Molécules Marines de l’Ifremer, situé à Brest. Ce laboratoire qui a aussi une antenne à Nantes cherche à mettre en évidence le potentiel bactériologique issu des sources hydrothermales, comme celles des Galapagos. Plusieurs échantillons ont été prélevés dans les profondeurs. Des polymères d’origine bactérienne, ont ainsi été isolés. Ils sont porteurs d’espoirs dans le domaine de la médecine cardio-vasculaire ou pour les maladies de la peau.

L’IFREMER dispose actuellement d’une collection de 1400 micro-organismes provenant de ces grands fonds. « Parmi ces souches, certaines ont la propriété de synthétiser des polysaccharides, c’est-à-dire, de sécréter dans leur milieu de culture, de longues molécules formées d’une succession de glucides (sucres). Ces organismes présentent un certain nombre d’avantages par rapport à leurs homologues d’origine animale ou végétale. Ils pourraient, considérant les propriétés rhéologiques (épaississants, gélifiants, stabilisants…) observées, se substituer à ces polysaccharides et trouver des applications dans l’agroalimentaire, l’agrochimie ou encore la cosmétologie» explique Jean Guezennec.

Les bactéries marines, dans leur ensemble, restent très mal connues. Ces dernières vivent rarement seules. Elles possèdent une vie sociale, avec ses codes, son langage chimique et la possibilité pour l’humain d’en court-circuiter le fonctionnement. Physiquement dépourvus de systèmes de protection ou de défense élaborés, c’est par des réponses chimiques appropriées que ces micro-organismes parviennent à se maintenir en grand nombre dans un environnement hostile. Ils résistent à la forte intensité des radiations solaires, à des variations rapides des conditions physico-chimiques, et au manque de ressources nutritives, souvent rares ou difficilement assimilables. En s’introduisant dans leur milieu, les scientifiques peuvent espérer de nouvelles approches thérapeutiques non-antibiotiques contre les pathogènes. Les molécules synthétisées par les bactéries marines sont particulièrement prometteuses. Et pour cause. Ces organismes sont issus de plus de trois milliards d’années de sélection naturelle. Certaines de leurs fonctions, comme la protection contre les radiations ultra-violet, ou la lutte contre les prédateurs sont d’un intérêt majeur pour les domaines cosmétiques (antirides, écrans solaires…) et médicaux. Les maladies parasitaires comme la malaria doivent aussi beaucoup à ces travaux sur les bactéries marines. Misant sur les richesses de la mer, l’Ifremer, l’organisme public français de recherche et de développement à vocation maritime, a entrepris depuis plusieurs années, à travers certaines de ses unités de recherche, de développer une pépinière de molécules innovantes.

Le plancton, qui désigne tout organisme porté par les courants marins, forme un autre bel exemple de biodiversité, répartie en deux catégories : le plancton végétal ou « phytoplancton » ; et le plancton animal ou « zooplancton ». Des algues microscopiques aux crustacés millimétriques en passant par les noctiluques luminescents et les larves aux allures monstrueuses, il réunit de nombreuses espèces bigarrées dérivant au gré des courants.. Au fil de l’évolution, les algues ont montré leur étonnante capacité d’adaptation. Elles ont su résister aux agressions contre les virus, les bactéries ou les champignons, grâce à la mise en place de systèmes de défense naturelle efficaces. Qu’il s’agisse de la sécrétion d’antibiotiques végétaux, du renforcement de leur paroi cellulosique ou de la sécrétion d’enzymes de dégradation. « C’est une source très riche de produits chimiques et de molécules organiques. Le phytoplancton comme tous les végétaux est peu mobile à la différence des animaux. Les espèces ont donc développé des systèmes sophistiqués d’adaptation au changement des conditions environnementales et beaucoup de nouvelles molécules sont découvertes que les scientifiques sont en train de décrypter» signale Francis-André Wollman, directeur de recherche au CNRS, spécialiste de la photosynthèse, rencontré dans son Institut de Biologie Physico-chimique, rue Pierre et Marie Curie, à Paris. La recherche n’a jusqu’à présent tiré qu’un tout petit parti de ces organismes eucaryotes à une seule cellule. Mais les laboratoires s’y intéressent de plus en plus et les travaux en cours sont importants. Le potentiel de découvertes est donc très grand.

La richesse et la diversité des végétaux marins (le phytoplancton) n’a d’égal que l’abondance des animaux marins (le zooplancton). C’est le plus grand « peuple » de la planète. Le zooplancton se nourrit de matière organique. La composante la plus courante de zooplancton est formée par les « copépodes ». Retenez ce nom-là. Ils sont parmi les organismes les plus abondants de la planète. Très loin devant les insectes. Plus précisément, ce sont de petits crustacés dont les adultes ne mesurent le plus souvent que quelques millimètres et qui occupent une fonction écologique importante dans l’équilibre des écosystèmes marins. Ces bestioles de forme ovoïde jouent un rôle clé dans la chaîne alimentaire. Ils forment un lien entre le monde microbien grâce auquel ils s’alimentent et les nombreuses espèces de poissons, de crevettes ou de méduses qui s’en nourrissent. Sans ce lien, de nombreuses espèces aquatiques ne pourraient pas se développer. En outre, par la prédation qu’ils exercent, les copépodes évitent parfois le développement excessif des algues et des microbes. Ils participent également au recyclage de la matière organique et permettent le transport ou la rétention du carbone ou de l’azote que la physique seule ne permettrait pas. Il existe d’autres représentants de zooplancton : les larves, les animaux unicellulaires et les vers segmentés.

Quelques propriétés de la faune marine peuvent aller jusqu’à remplacer certaines fonctions vitales. Si les substituts osseux sont déjà sur le marché, les attentes pour parer à la pénurie de sang sont pressantes. Dans le genre « je ne paye pas de mine mais je peux être très utile » on trouve le ver « Arenicola marina ». Jusqu’alors très prisé des pêcheurs, il pourrait aussi devenir le chouchou des chercheurs. Son sang offre des atouts considérables car il est riche en hémoglobine extracellulaire. Il est facile à isoler et purifier (jusqu’à 99 %). En plus d’être un bon moyen de transporter l’oxygène, il ne présente ni risque allergique ni risque toxique. Autant de vertus qui font de ce « vermicelle » un candidat de premier choix pour plusieurs applications en thérapeutique humaine.

L’oursin pique particulièrement notre curiosité. Il y a cent ans, l’étude de l’oursin avait déjà marqué une importante avancée dans la théorie de l’hérédité en se fondant sur l’observation des chromosomes. Le mois de novembre 2006 restera une autre date importante gravée dans les Annales de la mer. Dans le cadre d’une coopération internationale « Marine Genomic Europe », 240 scientifiques de onze pays différents ont procédé au séquençage complet de l’oursin violet. Une véritable odyssée à laquelle ont participé trois laboratoires français, les unités CNRS de Banyuls (Pyrénées orientales), de Villefranche (Alpes maritimes) et de Roscoff (Finistère nord)! Et ils ont réussi à déchiffrer les séquences de 23 000 gènes que compte l’oursin. Une belle découverte. Aussi étrange que cela puisse paraître, l’oursin nous ressemble. Les deux tiers des gènes et des protéines d’oursins se retrouvent chez l’homme. C’est l’invertébré le plus proche des vertébrés sur le plan génétique. L’obtention du génome de l’oursin inspire de nombreuses recherches sur les mécanismes complexes qui organisent la vie de la cellule et de l’organisme. Son décryptage permet donc de mieux comprendre comment de la fécondation jusqu’à la formation de l’organisme adulte, les molécules présentes dans les cellules vont interagir entre elle pour orchestrer le développement embryonnaire. Ils offrent une mine de renseignements sur les mécanismes moléculaires et les réseaux d’interactions complexes qui entrent en jeu pour contrôler, par exemple, la division des cellules. Les scientifiques ont mis en évidence chez lui des gènes impliqués dans l’audition et la vue alors qu’il n’a ni oreille, ni œil. L’étude de leurs défenses immunitaires pourrait amener à la fabrication de nouveaux moyens de protection contre les infections.

Le homard n’est pas moins intéressant pour la médecine. Sa carapace recèle – comme celle des autres crustacés – de la chitine. Ce composé organique est bien supporté par les tissus biologiques. Il est donc utilisé en cosmétique ou dans le traitement des brûlures. En chirurgie, on s’en sert pour les fils chirurgicaux en raison de sa résistance et de sa flexibilité. Certaines espèces de coraux sont utilisées comme substituts de greffon osseux en chirurgie réparatrice. Langoustes, crabes, crevettes, araignées de mer sont également utilisés pour leurs propriétés bactériostatiques, immunologiques, anti tumorales, cicatrisantes, hémostatiques et anticoagulantes.

Et le cancer ? Plus de 50% de médicaments utilisés aujourd’hui en chimiothérapie anticancéreuse doivent leur existence à la biodiversité du milieu naturel. C’est dans les organismes sans équivalent terrestre que l’on a le plus de «chances» de trouver de nouveaux modèles de molécules.
Sept formes animales et végétales sont particulièrement intéressantes. Les éponges, d’abord, ont des activités biologiques de premier plan. Les algues rouges et brunes ensuite, dont on a évoqué le potentiel plus haut. On compte également les « échinodermes », catégorie à laquelle appartiennent les oursins, les concombres de mer et les étoiles de mer. Puis les « ascidies ». Ce sont des animaux filtrants en forme de bouteilles : salpes, clavellines, ascidies rouges et violets…On en recense 1500 espèces. Les mollusques offrent également un intérêt pour la médecine. Sans oublier les « cnidaires », ces animaux fleurs des océans, parmi lesquels se trouvent les méduses, les dahlias de mer entre autres. Certains de ces animaux sont rares parce que difficiles à détecter ou à cueillir. Les connaissances à leur sujet sont encore minces et ils sont difficiles à cerner avec précision.

La découverte des protéines fluorescentes dans les années 60 a révolutionné la biochimie, a souligné le comité Nobel en récompensant, le 9 octobre 2008, à Stockholm, le japonais Osamu Shimomura, et les américains Roger Tsien et Martin Chalfie, du Prix Nobel de Chimie 2008. Leur recherche, toute en couleur, a révolutionné la science de manière aussi radicale que le passage du cinéma muet au cinéma parlant. Tout part d’une méduse vert fluo qui se colore de vert quand elle s’agite. De cette « Aequorea victoria », a été extraite une « green fluorescent protein » (GFP) qui a permis de mieux comprendre le développement de maladies comme le cancer et Alzheimer. « Cette protéine est devenue l’un des outils les plus importants utilisés dans la bioscience contemporaine », a indiqué le comité Nobel. Elle a la particularité d’être fluorescente simplement sous ultraviolets (UV) sans ajout d’autres substances. Avec l’aide du GFP, les chercheurs ont pu développer des méthodes pour observer des processus qui étaient jusqu’à présent invisibles, comme la prolifération de cellules cancéreuses ou bien le développement de cellules lors des dégâts causés par la maladie d’Alzheimer.

Autre piste : les requins. Fait unique dans tout le monde animal, le requin et les ascidies sont les seuls à ne pas être touchés par le cancer. « Ce n’est donc pas par hasard que les ascidies sont étudiées de manière très intense et que plusieurs molécules issues de ces animaux ainsi que de certains requins en sont actuellement aux stades finaux de l’expérimentation clinique », souligne Jean-Michel Kornprobst (op.cit. « Les médicaments de la mer ») . Tout cela grâce à des molécules comme la squalamine. Isolée d’un squale connu sous le nom de « spiny dog fish », cette molécule freine fortement la croissance des vaisseaux sanguins des cellules cancéreuses, provoquant l’asphyxie de celles-ci. Elle est très active sur plusieurs types de cancers touchant le cerveau, le sein, la prostate, les ovaires ou le côlon».

A l’instar des coraux ou des ascidies, l’immobilité des éponges les oblige à se doter de véritables armes chimiques pour se défendre contre les prédateurs. Au cours de l’année 2008, autour de l’île Maurice, une centaine d’espèces d’éponges présentant une composition chimique nouvelle ont été ramassées au fond de la mer. Daniel Marie, responsable des projets auprès de l’Institut océanographique de Maurice, a précisé que huit des éponges ont été testées sur des cellules cancéreuses au CNRS, en France. L’une d’elles a démontré une activité très forte sur ces cellules. Une autre éponge a déjà fait parler d’elle : la Cryptothethya crypta. Les recherches, menées depuis plusieurs dizaines d’années à son sujet, ont abouti à l’un des rares médicaments anticancéreux d’origine marine prescrit pour le traitement de certaines formes de leucémies aiguës. Et cela grâce à une substance spécifique, la cytosine arabinosine (cytarabine, Ara-C).

Un mollusque sans coquille et sans moyens de locomotion, le Dolabella auricularia, n’est pas moins intéressant. Appelé communément « lièvre de mer », il a la particularité de se défendre contre les prédateurs avec un ensemble d’armes chimiques très toxiques dont une substance appelé la dolastatine 10. Cet oligopeptide (Le terme d’oligopeptide désigne une petite chaîne d’acides aminés, c’est-à-dire les cellules qui rentrent dans la composition des protéines), représente un antitumoral puissant par son action antiproliférative pour les cancers de la prostate et du pancréas, ainsi que pour le mélanome. Le Bugula Neritina, animal des mers chaudes qu’on trouve souvent à l’état de coquillages accrochés à la poupe des bateaux, et vivant en symbiose avec des bactéries, produit ainsi un composé chimique, la bryostatine, agent actif contre les cancers du rein, du pancréas mais aussi contre les leucomes et les mélanomes….). Récemment, un composé marin, le largazole, dérivé de cyanobactéries poussant sur le corail, a été découvert par Hendrik Luesch et son équipe de l’Université de Floride au large de Key Largo (Floride). Ce composé inhiberait la croissance des cellules cancéreuses.
L’homologation des molécules représente un enjeu médical et économique considérable. Cependant, l’espoir de voir la pharmacologie marine contribuer de manière importante à la chimiothérapie antitumorale, au même titre que les médicaments issus des micro-organismes et du plancton, demande encore de nombreux efforts. Cela pose des problèmes de récolte et d’approvisionnement. Par exemple, l’halichondrine qui est un antitumoral potentiel, exigerait pas moins de 10 000 tonnes d’éponges Lissodendoryx pour obtenir seulement 5 kg de cette substance. Pour recueillir 17 tonnes de Bugula Neritina, le National Cancer Institute, qui se trouve aux Etats-Unis, a passé pas moins de deux ans. Enfin, le développement clinique de la « dolastatine 10 » est extrêmement lent. L’aquaculture ou le séquençage des gènes représentent des solutions en cours à ces problèmes de masse critique. (Jean-Yves Mérour. « La mer source de molécules bioactives ». Revue Science. 3ème trimestre 2004)

Il n’en reste pas moins que les promesses sont immenses comme en témoigne la course aux investissements dans ce domaine. Un document de la Commission européenne (Rapport du 27 novembre 2006) indique que le marché des biotechnologies marines devrait atteindre 2,6 milliards d’euros en 2009 (hors Etats-Unis). « Après plus d’un quart de siècle d’efforts et de déceptions, les richesses des océans commencent seulement être exploitées » souligne Yves Le Gal, directeur de la station biologique marine de Concarneau ( « Les biotechnologies misent sur les richesses de la mer ». Les Echos. Innovation. 22 novembre 2006). Dans l’hexagone la dynamique est assurée par l’IFREMER, le CNRS, mais aussi plusieurs universités notamment en Bretagne, en Provence-Alpes-Côte d’Azur et en région parisienne, avec l’université Pierre et Marie Curie qui regroupe les stations marines de Roscoff en Bretagne, de Banyuls et Villefranche sur mer, au bord de la méditerranée.

* Extrait du livre de Yan de Kerorguen : « Le mer : le prochain défi ». Editions Gutenberg Science.