La migraine et l’épilepsie sont les maladies neurologiques les plus fréquentes. Coup sur coup, deux recherches récemment publiées permettent d’espérer des avancées considérables dans ces domaines.

La migraine : une affaire de gènes

On estime que la migraine touche 20% de la population générale soit, 11 millions de personnes en France. Ce chiffre astronomique montre l’importance accordée par les équipes de recherche à cette maladie lourdement handicapante, mais qui reste discrète. La migraine est une variété de maux de tête récurrents caractérisée par une forte intensité des douleurs et la survenue fréquente d’autres symptômes tels que des nausées et/ou une sensibilité à la lumière et au bruit. Elle touche 3 à 4 fois plus souvent les femmes que les hommes.

Pour la première fois, Tobias Kurth, directeur de recherche à l’unité Inserm 708 « Neuroépidémiologie » et ses collaborateurs internationaux, ont identifié trois gènes pour lesquels une variation génétique est associée à un risque accru de migraine dans la population générale.

Ces résultats, obtenus à partir de données génétiques de 23 230 femmes migraineuses et non migraineuses puis confirmés par d’autres analyses incluant hommes et femmes, suggèrent l’existence de mécanismes communs aux différentes formes de migraines. Bien qu’une composante génétique ait été soupçonnée depuis très longtemps, seules des formes rares de migraine ont, jusque-là, été associées à l’expression de gènes.

Grâce à l’analyse des données génétiques de plus de 23 000 femmes qui ont participé à l’étude « Women’s Genome Health Study », dont plus de 5.000 migraineuses, Tobias Kurth, directeur de recherche à l’Inserm et ses collaborateurs ont identifié des associations entre la migraine et des variants de trois gènes : TRPM8, LRP1 et PRDM16. Ces associations génétiques ont été confirmées par l’analyse des données de trois études européennes indépendantes incluant des hommes et des femmes. « Les personnes présentant ces variations ont donc plus de risque de développer une migraine. Cette association est observée pour les différentes formes de migraines, ce qui montre l’importance de ces résultats de portée générale », affirme Tobias Kurth.

Parmi ces trois gènes, deux gènes sont clairement associés à la migraine: d’une part, le gène TRPM8, exprimé dans les neurones, dont le rôle a été mis en évidence dans la sensibilité au froid et la douleur (une des composantes de la migraine), et d’autre part, le gène LRP1, exprimé dans tout le corps, qui interagit dans le système nerveux avec d’autres protéines qui modulent la transmission de signaux entre les neurones. Le 3ème gène, PRDM16, semble jouer un rôle aussi bien dans la migraine que dans les autres maux de têtes.

« Bien que les mécanismes de la migraine restent mal compris et ses causes sous-jacentes difficiles à cerner, l’identification de ces dénominateurs communs permet d’éclairer les origines biologiques de cette affection fréquente et invalidante » souligne Tobias Kurth. Les chercheurs encouragent désormais la communauté scientifique à mener des études qui permettraient d’expliquer les contributions précises de ces gènes car « cette pathologie pourrait être due à la perturbation de voies de signalisation communes aux différentes formes de migraines » conclue-t-il.

Une découverte importante dans la prévention de l’épilepsie

De son côté, l’épilepsie touche 1-2% de la population mondiale. L’épilepsie du lobe temporal (ELT) est la forme d’épilepsie la plus fréquente chez l’adulte. Elle apparait le plus souvent après une agression du cerveau comme un traumatisme crânien ou une infection de type méningite. Des dizaines d’années peuvent s’écouler entre cette agression et l’apparition des premières crises. Cet intervalle libre permet d’envisager la recherche de traitements préventifs. Mais pour cela, il est essentiel de déterminer les mécanismes qui sont responsables de la transformation d’un cerveau « sain » en cerveau « épileptique » après une agression.

Cette maladie est résistante à tout traitement pharmacologique dans 30% des cas. De plus, l’ELT est souvent associée à des déficits de mémoire et d’apprentissage ainsi qu’à des états dépressifs ou anxieux. Ces désordres sont souvent vécus par les patients comme étant plus invalidants que les crises d’épilepsie elles-mêmes.

La recherche fondamentale a montré qu’une agression initiale du cerveau conduit à une réorganisation considérable des réseaux de neurones qui le composent. Cette réorganisation est responsable de l’apparition des crises et des désordres associés, comme les déficits de mémoire. Un des éléments le plus frappant de cette réorganisation est une modification de l’expression de milliers de gènes qui déterminent l’organisation fonctionnelle des cellules du cerveau. Chaque gène modifié constitue donc une cible thérapeutique potentielle. C’est la direction prise par la recherche fondamentale et pharmaceutique pendant de nombreuses années. Restaurer la fonction d’un gène pourrait être suffisant pour empêcher le développement de l’épilepsie. Mais ce type de stratégie – cible unique – n’est pas très efficace.

L’équipe « Epilepsie » dirigée par Christophe Bernard de l’Unité Inserm U751 « Epilepsie et Cognition » à La Timone (Marseille), en collaboration avec une équipe américaine (Tallie Z. Baram, Université de Californie à Irvine) a voulu comprendre les mécanismes responsables de la réorganisation des gènes. « L’idée est que plus on agit en amont, plus le traitement sera efficace. » déclare le chercheur français.

Ils ont identifié un gène qui est activé par l’agression initiale, et qui, une fois activé, a la capacité de contrôler l’expression de 1800 autres gènes dont les dérèglements participeraient à la construction d’un cerveau épileptique.. Ce gène s’appelle NRSF (Neuron Restrictive Silencing Factor). La protéine NRSF ainsi générée va recruter d’autres protéines qui vont empêcher la lecture de l’ADN au niveau de certains gènes, et donc empêcher la production des protéines codées par ces gènes.

En utilisant des modèles animaux d’ELT, ils ont ensuite fabriqué et injecté des leurres chimiques (des peptides appelés oligodéoxynucléotides) qui captent et fixent la protéine NRSF produite, empêchant ainsi son action sur ses gènes cibles. Ce traitement permet de restaurer l’expression des gènes bloqués par NRSF, restaurer la production des protéines codées par ces gènes, et les fonctions assurées par ces protéines.

Ces leurres chimiques, injectés chez les animaux, ont un effet thérapeutique important : ralentissement de la progression de l’épilepsie, diminution du nombre de crises, et restauration d’une activité cérébrale (rythme thêta) qui joue un rôle central dans de nombreuses fonctions de mémorisation et d’apprentissage.

Il s’agit de la première identification d’un interrupteur majeur responsable de la transformation d’un cerveau « sain » en cerveau « épileptique » ; ce qui ouvre la voie aux traitements préventifs chez les personnes risquant de développer une épilepsie suite à une agression du cerveau.

* Ces travaux font l’objet d’une publication dans la revue Annals of Neurology