Pour répondre aux besoins croissants de médicaments de thérapie génique pour les essais chez l’homme, Généthon s’est doté du plus important centre de production au monde de vecteurs de thérapie génique pour les essais cliniques.

« Le prix Galien France 2012 a récompensé Généthon, le 4 octobre dernier. C’est la première fois que ce prix prestigieux, que certains comparent à un Nobel pour la recherche pharmaceutique, revient à un centre de recherche associatif et non à un laboratoire pharmaceutique» déclare Frédéric Revah, son directeur général. Généthon, le laboratoire de l’AFM-Téléthon a vu le jour en 1990 grâce au combat acharné de l’Association Française contre les Myopathies. Financé à 90% par les dons du Téléthon, il se consacre à la mise au point de médicaments de thérapie génique pour les maladies rares.

« Nous avons conçu et développé des thérapies géniques pour les maladies rares et pas seulement pour des maladies neuromusculaires, mais aussi pour des maladies de l’œil, du foie, de la peau ou du système immunitaire » poursuit Frédéric Revah. Il s’agit à présent de les produire à l’échelle nécessaire pour répondre aux besoins de tous les essais cliniques en préparation, presqu’à une échelle industrielle.

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« Chez nous il n’y a pas le temps ».

« Le prochain Téléthon aura lieu les 7 et 8 décembre. Pour nous c’est un moment très critique, car les fonds que nous allons recueillir vont servir à financer nos programmes de recherche, nos laboratoires, les chercheurs, les essais, l’aide au malade » explique Laurence Tiennot-Herment, la présidente de l’AFM-Téléthon (photo).

Il y a 9 ans, à la mort de son fils Charles-Henri atteint de myoptahie de Duchenne, maladie rare incurable, cette femme a repris le flambeau de l’association créée en 1958 par Yolaine de Kepper, la mère de quatre garçons atteints également de myopathie de Duchenne. Cette dystrophie musculaire frappe chaque année en France 150 à 200 nouveaux jeunes garçons. « Refuser, résister, guérir » tels sont les mots d’ordre de ces parents qui ont choisi de militer pour trouver des solutions thérapeutiques innovantes plutôt que de succomber au désespoir. Un principe : les personnes qui font partie du conseil d’administration sont toutes concernées par la maladie (le conseil d’administration est composé uniquement de malades et de parents de malades). Quand il n’y a pas de solutions thérapeutiques, ça induit un sentiment d’urgence.

Cette course pour éviter la mort a poussé à rechercher les thérapies les plus innovantes. « La stratégie est construite par le Conseil d’administration de l’AFM-Téléthon. C’est la première association de malades à s’être entourée d’un conseil scientifique composé de 119 scientifiques, médecins et experts internationaux bénévoles » précise la présidente.
Sur 120 millions d’euros de budget annuel en 2011, près de 82% ont été consacrés à ses missions sociales : Guérir, Aider et Communiquer (soit 98 millions), dont plus de 60 millions d’euros pour Guérir, 35 millions pour Aider et 2,56 millions pour Communiquer (communication liée aux missions sociales). « Nous n’avons pas eu une politique de saupoudrage. Il est important de créer des masses critiques, de recruter des gens et les mettre, de manière continue, dans des laboratoires pour accomplir leur mission » ajoute la présidente.

Regrouper toutes les forces de frappe

Depuis le premier Téléthon, l’AFM-Téléthon mène son combat avec la conviction que seule une concentration des moyens au service de l’intérêt général permet d’obtenir des résultats significatifs. Elle a donc fait le choix d’intervenir au-delà du champ des maladies neuromusculaires (qui sont toutes des maladies rares) sur les problématiques communes à l’ensemble des maladies rares. Pour pallier l’insuffisance des financements sur les innovations thérapeutiques au profit des maladies rares, l’AFM-Téléthon a impulsé de nombreux projets de recherche mais aussi créé, au fil des Téléthon, ses propres outils de recherche, seule ou en partenariat avec les institutions publiques. Elle s’appuie sur quatre « bras armés » tous leaders dans leurs domaines respectifs : Généthon et Atlantic Gene Therapies (pôle nantais de thérapie génique) pour la thérapie génique des maladies rares ; I-Stem pour les cellules souches et la thérapie cellulaire des maladies monogéniques ; l’Institut de Myologie pour la recherche et le traitement des maladies du muscle.

Afin d’accélérer encore la mise au point des traitements issus des biothérapies, l’AFM-Téléthon a décidé de rassembler ces laboratoires sous une bannière commune : l’Institut des Biothérapies des maladies rares. Il constitue ainsi une force de frappe de recherche translationnelle, unique au monde pour les maladies rares. Cet ensemble remarquable regroupe 650 experts. Il représente un budget consolidé de 58 millions d’euros dont les deux tiers viennent de l’AFM-Téléthon. L’Institut des Biothérapies participe à 19 essais thérapeutiques en cours ou en développement : des essais de thérapie génique, thérapie cellulaire, pharmaco-génétique ou pharmacologie classique.

Généthon Bioprod, une capacité de production de médicaments de thérapie génique unique au monde.

« Nous sommes en phase de qualification des équipements » explique Alain Schwenck, le directeur du site Généthon Bioprod qui vient de la pharma. Avec une construction entamée en 2010 à Evry, le bâtiment de 5000 m2 dédié à la bioproduction et au contrôle des lots cliniques de vecteurs médicaments répond aux normes de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Dès 2006, Généthon a été le premier laboratoire non pharmaceutique à recevoir de l’ANSM (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments) l’autorisation de produire des lots destinés aux essais cliniques.

La nouvelle réglementation du 22 mars 2011 lui permet de solliciter le statut d’établissement pharmaceutique. Très attendu, le décret « médicament de thérapie innovante » vient de paraître au Journal Officiel, le 8 novembre. Grâce à ce décret, Généthon va pouvoir accélérer la production de médicaments de thérapie génique pour les essais sur l’homme. Lorsqu’il fonctionnera à pleine capacité, il pourra produire plus de vingt lots cliniques de vecteurs médicaments par an. Il comporte 2500 m2 de laboratoire classés et confinés et 4 zones de production à grande échelle comprenant des séries de 6 à 10 bioréacteurs de 200 litres (pour cultiver les « cellules-usines » qui vont fabriquer les bio-médicaments) ainsi que 2 suites de répartition aseptique en isolateurs (classe A). Sans compter 15 centrales de traitement d’air… Les équipes se sont installées en 2012 (50 à 60 personnes).

La recherche se poursuit sur les projets thérapeutiques d’abord. Pour l’instant, il y a dix projets de thérapie génique en cours : deux essais en phase clinique, quatre projets en phase préclinique et plusieurs projets au stade de la recherche. « Sur les ruptures technologiques, ensuite. Il faut inventer les méthodes pour produire à grande échelle selon les normes pharmaceutiques. Nous travaillons à la miniaturisation de ces bioréacteurs pour produire en 20 litres ce qu’on produit en 200 litres» indique Frédéric Revah. Pour passer du stade pré-clinique (chez l’animal) au stade clinique sur l’homme, il faut 3500 fois plus de vecteurs que pour soigner une souris. La durée de la production et du contrôle d’un lot destiné à l’animal est de deux semaines ; quand il est destiné à l’homme il est de 6 à 9 mois. « Il faut également trouver des biomarqueurs pour bien cibler la fenêtre thérapeutique » ajoute-t-il. Il faut aussi faire baisser les coûts. Pour l’heure les lots nécessaires pour quelques patients coûtent 500 000 euros.

A la croisée des chemins

Des patients qui prennent en charge leurs propres maladies et en arrivent à fabriquer des médicaments innovants. Voilà qui est extraordinaire. Les laboratoires pharmaceutiques commencent à gratter à la porte. « Nous pouvons mettre à leur disposition des méthodes de thérapie génique en allant jusqu’à la production d’un médicament mais dans une logique de prix maîtrisé et non pas de partage des profits. L’AFM-Téléthon est donc à la croisée des chemins. Et il faut encore innover pour trouver un modèle économique. « Il faut que les médicaments aient un coût que nos patients puissent assumer » insiste Laurence Tiennot-Herment. « Nous nous devons d’avoir ce sens aigu de l’intérêt général. Cela correspond à nos valeurs. Pour aller jusqu’au bout nous aurons besoin demain de nouveaux partenaires en complément de la générosité publique, et il faudra que ces partenaires travaillent avec nous dans le respect de nos valeurs…»

Une maladie rare est une maladie qui touche moins d’un individu sur 2000. En France, ça représente 4 à 6% des individus soit 3 millions de malades et en Europe 30 millions. C’est donc un véritable problème de santé publique. 6000 maladies rares ont été décrites. Les enfants sont le plus souvent atteints par ces maladies rares, souvent mortelles à brève échéance, qui sont d’origine génétique à 80 %. A l’origine d’une maladie génétique, il y a un gène défectueux qui empêche la production normale d’une protéine indispensable au bon fonctionnement de la cellule. La thérapie génique qui s’attaque à la source même de ces maladies représente une option thérapeutique majeure et parfois l’alternative à un traitement très lourd. Elle consiste à introduire un gène normal dans la cellule malade afin de lui permettre de fabriquer la protéine manquante ou déficiente. Le gène médicament est amené dans les cellules via des transporteurs appelés « vecteurs » qui sont le plus souvent des virus rendus inoffensifs